Новости

May 06, 2023

Закрытие Binding MOAD с последним обновлением данных и добавлением 3D.

Научные отчеты, том 13,

Том 13 научных докладов, номер статьи: 3008 (2023) Цитировать эту статью

664 доступа

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Связывание MOAD представляет собой базу данных комплексов белок-лиганд и их сродства со многими структурированными отношениями в наборе данных. Проект находился в разработке более 20 лет, но теперь пришло время его завершить. В настоящее время база данных содержит 41 409 структур с аффинным покрытием для 15 223 (37%) комплексов. Веб-сайт BindingMOAD.org предоставляет множество инструментов для исследования полифармакологии. Текущие отношения включают ссылки на структуры со сходством последовательностей, сходством двумерных лигандов и сходством сайтов связывания. В этом последнем обновлении мы добавили трехмерное сходство лигандов с использованием ROCS для идентификации лигандов, которые не обязательно могут быть похожими в двух измерениях, но могут занимать одно и то же трехмерное пространство. Для 20 387 различных лигандов, присутствующих в базе данных, было добавлено в общей сложности 1 320 511 совпадений трехмерной формы между лигандами. Представлены примеры использования сопоставления трехмерных форм в полифармакологии. Наконец, изложены планы будущего доступа к данным проекта.

Базы данных комплексов белок-лиганд играют центральную роль в различных проектах по открытию и разработке лекарств. Они особенно полезны в проектах полифармакологии, таких как прогнозирование нецелевого действия лекарств (токсикология) или поиск новых применений известных лекарств (перепрофилирование лекарств). Существует несколько баз данных, предоставляющих данные о комплексах белок-лиганд, включая Binding MOAD (www.BindingMOAD.org)1,2,3, PDBbind (www.PDBbind.org.cn)4, BindingDB (www.bindingdb.org)5. ,6,7,8,9, sc-PDB (http://bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/scPDB/)10,11 и многие другие. Эти базы данных предназначены для различных приложений, а их содержание и размеры различаются из-за разных критериев отбора для включения того или иного белково-лигандного комплекса.

MOAD был инициирован в 2001 году, впервые опубликован в 2005 году1 и ежегодно обновляется в начале января каждого года. Когда мы запускали MOAD, самые большие наборы данных для стыковки и оценки содержали примерно 200 комплексов12,13. Они были собраны в рамках подхода «снизу вверх» при чтении литературы по медицинской химии для идентификации структур. Мы решили использовать подход «сверху вниз», который начался со всего банка данных белков (PDB), содержащего все возможные комплексы, и дополнил этот максимальный набор данными об аффинности посредством поиска в литературе. Для включения в базу данных комплекс белок-лиганд должен иметь разрешение не менее 2,5 Å и содержать в структуре PDB хотя бы один биологически значимый лиганд. В нашей подгруппе HiQ нетронутых комплексов белок-лиганд из MOAD14 дополнительные критерии отбора требуют более точных показателей Rfree - Rwork ≤ 5%, Real Space R ≤ 0,2 и RSCC ≥ 0,9.

В 2014 году веб-сайт и база данных были реструктурированы в формат LAMP (Linux, Apache, MySQL и PHP)3; в улучшенный пользовательский интерфейс включены сторонние плагины, такие как Jmol, MarvinView и JChemBase с MarvinSketch для лучшей визуализации белков и лигандов. В то же обновление также были включены такие полезные функции, как фильтрация загрузок и поиск по полям. В 2019 году была добавлена ​​программа просмотра NGL для улучшенной визуализации комплексов белок-лиганд, а MarvinView был заменен на MarvinJS для поиска малых молекул в базе данных15. Веб-сайт также был оснащен инструментами полифармакологии, такими как 3D-сходство сайтов связывания и 2D-сходство лигандов.

Нашим последним дополнением к MOAD является трехмерное сходство лигандов. Подобные молекулы, как правило, имеют схожие химические и биологические свойства16. Оценка структурного сходства между небольшими молекулами может стать весьма эффективной отправной точкой для открытия и оптимизации различных ведущих молекул. Это полезно для прогнозирования токсикологических свойств нецелевого связывания и повторного использования лекарств в качестве потенциальных ингибиторов других представляющих интерес белков. Подходы двумерного молекулярного подобия были довольно популярны из-за их простоты и точности17,18,19,20,21,22. Однако расчеты двумерного сходства в основном основаны на дескрипторах молекулярных отпечатков пальцев и не содержат никакой информации о трехмерной структуре молекулы. Мы решили добавить молекулярное 3D-сходство из-за его важности для виртуального скрининга молекулярных библиотек, а также для подходов с переключением каркасов23,24,25.